GIV3727

GIV3727は、ハイスループットスクリーニングによって見つかった低分子で、特定のヒト苦味受容体の働きを抑えるアンタゴニスト(拮抗薬)である。生体を使った試験で効果が確認された、最初のヒト苦味受容体アンタゴニストとされる。約17,854種類の化合物を苦味受容体TAS2R31に対してスクリーニングした中から見つかり、候補となる拮抗薬139種類のうちの一つだった。GIV3727は、人工甘味料アセスルファムKに対してIC50 6.4±2.4マイクロモル、サッカリンに対して7.9±6.1マイクロモルという濃度でこの受容体を阻害した。

試験した25種類のヒト苦味受容体サブタイプのうち18種類に対して調べたところ、GIV3727はTAS2R31を含む6種類の受容体を阻害し、残りは阻害しなかった(ただしTAS2R7については正確なEC90作動薬濃度を確立できず、真のEC90での阻害かどうかは不確実とされる)。この阻害は培養液を洗い流すと元に戻る可逆的なものだった。TAS2R46の骨格をもとにした受容体変異体を使った実験では、7.39番目の位置にある塩基性のアミノ酸残基が、GIV3727への感受性に関わる重要な接触点として示された。ただし同じ残基を持つ別の受容体(TAS2R50)は感受性を示さなかったため、この残基だけで感受性が決まるわけではない。

人での味覚試験でも、この受容体阻害効果が苦味を弱めることを確かめている。2ミリモルのアセスルファムK溶液を使った二択式の試験では、パネルの95%が、30ppm(150マイクロモル)のGIV3727を加えた方を「より苦くない」として選び、苦味の強さは中程度からかろうじて分かる程度まで下がったと評定された。甘味には目立った影響がなく、対照より甘いと答えたのは55%にとどまり、甘味の強さの評定にも差はなかった。3ミリモルのサッカリンでも同じ方向の効果が確認されている。

ただし、細胞レベルでの受容体阻害の完全さと、実際にヒトが感じる苦味の減り方は、必ずしも一致しなかった。パネリスト全員が苦味の完全な消失を報告したわけではなく、著者らは、口の中でこの化合物が受容体まで届く経路に制約がある可能性、TAS2R43やTAS2R31の遺伝子に個人差がある可能性、そして甘味料自体が甘味と苦味の両方の感覚を引き起こすために区別が難しくなる可能性という、3つの仮説を挙げている。いずれもこの論文自体では検証されていない。